血小板反应具有缺血性卒中预防多样性的意义

  在北京大学卒中论坛第25次学术会议上，来自北京大学第三医院的樊东升教授对血小板反应多样性对于缺血性卒中二级预防的意义进行了详细讲解。樊教授强调明确患者血小板反应多样性从而进行针对性的个体化抗血小板治疗，对于评价抗血小板药物效力以及预防随后事件再发生的风险具有重要意义。

  临床实践证据

  在缺血性卒中治疗急性期，阿司匹林有着奠基性的作用。IST研究显示阿司匹林可以降低卒中早期复发率和死亡/非致死性卒中发生率。CAST研究显示阿司匹林能降低卒中急性期死亡率的14%。在急性期过后，对患者的抗血小板治疗转为二级预防。2009年ATC荟萃分析提示阿司匹林可明显减少缺血性脑卒中复发。2010年Meta分析表明氯吡格雷降低缺血事件相对危险达22%，优于ASA的13%。2012年Meta分析，长期的双抗治疗对于二级预防是有效的，但与单抗相比会明显增加出血风险。而Chance的研究表明，在TIA或小卒中后应用Chance治疗方案（阿司匹林+氯吡格雷，氯吡格雷首剂300mg），可减少3个月卒中发生32%，且其治疗方案安全，不增加出血风险。

  ASA/AHA于2008年颁布的指南推荐的缺血性卒中二级预防的药物，单独使用阿司匹林（50-325mg/d），联合应用阿司匹林与缓释双嘧达莫以及单独用氯吡格雷都是可以接受的初始治疗方案。我国于2010年颁布的中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南推荐的药物，单独使用氯吡格雷（75mg/d）或阿司匹林（50-325mg/d），可以作为首选用药。

  二级预防的现状及存在的问题

  樊教授讲到，ASA认为所有的动脉粥样硬化患者，均应该接受他汀、降压和抗血小板的三大药物。但与他汀和降压类药物不同的是，临床上缺乏抗血小板药物的目标值。无法根据具体目标调整药物的种类和剂量。即使接受阿司匹林治疗，仍会有一些患者发生临床事件（NTT=100）。ASA降低卒中患者血管事件风险仅为13%，30%-40%患者服药期间仍出现新发缺血卒中。2008年的荟萃分析也证实，ASA抵抗的患者，其心血管事件的概率会升高。

  因此如何进行抗血小板用药的选择就成为了一个不可避免的问题。以往都是通过患者的危险分层或药物价格来考虑。但这些选择都很难确定用药后到底有没有效果。这也是目前抗血小板治疗面临的一个很大问题。要解决这个问题，我们需要明白血小板反应具有多样性。也就指同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应。低反应者(血小板聚集抑制率下降)可能会发生较高的血栓事件，高反应者（血小板聚集抑制率升高）可能会引发较高的出血风险。影响血小板反应多样性的因素主要有遗传因素（CYP基因多态性），临床因素（主要是依从性差、剂量不足）以及细胞因素。

  血小板对药物氯吡格雷的反应多样性也是多因素共同作用的，2008年的一篇报道指出CYP2C19基因多态性可能影响氯吡格雷的VPR。2013年的一项最新研究显示，血小板反应多样性存在未知因素，影响血小板对氯吡格雷反应多样性的因素包括基因多态性（CYP2C19、CY3A5、ABCB1、PON1）、治疗依从性、合并用药（包括PPI和他汀类药物）、饮食、吸烟、饮酒、人口学因素以及用药前血小板敏感性等。可确定因素加起来仅可解释18%的氯吡格雷在不同个体间的代谢差异。有一些未知因素可导致血小板的高反应性，进而增加心血管风险。

  樊教授提出希望获得一种实验室方法，有公认的检测方法和评价标准。此种方法可经前瞻性研究证实血小板反应多样性与发生心脑血管疾病之间的独立相关性。目标是能够预测未来的不良临床事件，且根据此实验方法改进的实验方案使患者受益。

  血小板功能实验（PFTs）可通过血小板聚集仪（LTA，WBA）、血栓弹性描记血小板分析仪(TEG)、流式细胞仪技术、血栓烷测定以及即时检验(POCT)仪器来检测。

  我国现行的血小板功能检测方法有光学血小板聚集率 (LTA) 和血栓弹力图检测(TEG)。LTA的优点是简便、快速、采用全血样本，但缺陷是检测结果变异性较大。TEG暂时可视为血小板功能检测的“金标准”，其优点是全血测定、结果具有一定的代表性，缺陷是可重复性差、需要大样本量且需预先处理，并需要经验丰富的技师操作，耗时较久。因此，TEG更适合于研究，而不适合于临床。目前对于血小板的测定主要以VerifyNow为主。

  对于患者血小板反应多样性，通过血小板聚集功能检测找出对所接受的抗血小板治疗不反应或反应不足的病人是非常重要的，可有效预防随后再发生事件的风险。